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2020
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科研快訊 | 新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的研究進(jìn)展（二十四）
1. 2019-nCoV疫情快訊
■在連續(xù)16天無新增確診病例后，2月21日，神農(nóng)架林區(qū)新增一例新冠肺炎確診病例。據(jù)神農(nóng)架林區(qū)新冠肺炎防控指揮部通報(bào)，患者姜某某，男，神農(nóng)架人，現(xiàn)年70歲。1月24日乘私家車從鄂州市華容區(qū)返回神農(nóng)架松柏鎮(zhèn)。2月19日晚出現(xiàn)發(fā)熱(體溫37.5℃)伴乏力等癥狀，2月20日到林區(qū)人民醫(yī)院就診，后經(jīng)采集咽拭子開展新冠肺炎病毒核糖核酸檢測(cè)，結(jié)果呈陽性?；颊咦允龌加懈哐獕?、腦梗等基礎(chǔ)性疾病，曾有2次手術(shù)史，返回后一直服藥治療。
根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查表明，該患者在鄂州的妹妹于1月25日發(fā)病，2月2日在鄂州市確診為新冠肺炎病例。據(jù)了解，姜某某一家人在鄂州期間，與其妹妹同吃同住3天。1月24日與子女一起返回神農(nóng)架林區(qū)后，未同其他人員密切接觸。同車家屬4人目前身體均無異常，核糖核酸檢測(cè)呈陰性，已接受隔離醫(yī)學(xué)觀察。負(fù)責(zé)治療的專家認(rèn)為，該患者從鄂州返回至2月19日發(fā)病，長(zhǎng)達(dá)27天時(shí)間，屬于較長(zhǎng)潛伏期的典型病例。
■2月20日，Nature Ecology & Evolution 網(wǎng)站發(fā)文稱從中國(guó)武漢起源的COVID-19流行病仍在繼續(xù)傳播，不管最終結(jié)果如何，即使死亡率降低，它也比2002-2003年SARS暴發(fā)奪走了更多的生命。
2019-nCoV和較早的SARS-CoV以及許多其他近期流行病背后的病毒都具有人畜共患病的起源。為減少未來發(fā)生類似事件，需要了解兩個(gè)從類似事件中得出的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)：通過停止有害的野生動(dòng)植物貿(mào)易來預(yù)防類似流行疾?。煌ㄟ^繼續(xù)資助人畜共患病監(jiān)測(cè)計(jì)劃來進(jìn)行疾病預(yù)防工作。
2019-nCoV的原始宿主可能是蝙蝠，但中間宿主可能已經(jīng)參與了向人類的過渡。作者稱，在撰寫本文時(shí)，有相當(dāng)多的猜測(cè)認(rèn)為中間宿主是穿山甲，如果得到證實(shí)，其暴發(fā)將遵循與2002年SARS病毒類似的模式，即通過參與野生動(dòng)植物貿(mào)易從蝙蝠傳播人類。
在中國(guó)，穿山甲的貿(mào)易是非法的，但由于其肉和鱗片的價(jià)值很高，因此仍在繼續(xù)。盡管在被認(rèn)為是暴發(fā)原因的武漢野生動(dòng)物市場(chǎng)的清單上沒有列出穿山甲，但那里可能發(fā)生了非法穿山甲交易。無論涉及的是哪種實(shí)際物種，COVID-19都在警示我們緊急關(guān)閉永久性合法野生動(dòng)植物交易及非法交易。
當(dāng)然，即使野生動(dòng)植物貿(mào)易結(jié)束，也無法阻止所有可能的人畜共患的轉(zhuǎn)移途徑。因此還必須監(jiān)測(cè)在特別關(guān)注的物種和地區(qū)中傳播的疾病。2017年，Nature發(fā)布了以PREDICT項(xiàng)目為重點(diǎn)的專題，旨在在全球范圍內(nèi)提供此類監(jiān)控。但在2019年底，就在COVID-19出現(xiàn)之時(shí)（盡管尚未被發(fā)現(xiàn)），PREDICT在美國(guó)國(guó)際開發(fā)署的資金未續(xù)期的情況下被關(guān)閉。
PREDICT已從動(dòng)物身上收集了14萬份樣本，發(fā)現(xiàn)了1,000種新病毒，并在亞洲和非洲培訓(xùn)了5,000人。文章表示，COVID-19暴發(fā)證明了繼續(xù)這項(xiàng)工作或類似工作的重要性。
文章呼吁在科學(xué)家、臨床醫(yī)生和政府正確地將重點(diǎn)放在遏制COVID-19上時(shí)，也應(yīng)借此機(jī)會(huì)防止類似情況再次出現(xiàn)，并希望全世界的政府和資助者都能夠看到監(jiān)測(cè)人畜共患病所需要的支持[1]。
■2月19日，在鐘南山院士指導(dǎo)下，呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任、鐘南山院士團(tuán)隊(duì)專家趙金存教授等從一例新型冠狀病毒肺炎患者的尿液標(biāo)本中分離到新型冠狀病毒（2019-nCoV）。該樣本是由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院提供的尿液標(biāo)本。目前已完成病毒的全基因組測(cè)序及病毒學(xué)鑒定工作。
以上研究證實(shí)了患者的尿液中存在活病毒，結(jié)合之前糞便中病毒分離的發(fā)現(xiàn)，提醒市民要更加重視個(gè)人和家庭的清潔，如便后洗手、注意下水道通暢、沖馬桶前蓋蓋等，以避免有可能出現(xiàn)的傳播。
2. 2019-nCoV生物學(xué)研究進(jìn)展
■2月21日，河南省人民醫(yī)院王梅云團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》在線發(fā)表題為“Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19”的研究論文，該研究招募了5例發(fā)燒和呼吸道癥狀的患者（他們?nèi)朐\了安陽市第五人民醫(yī)院）和1名無癥狀家庭成員：
患者1（假定為無癥狀攜帶者）是一名20歲的女性，住在武漢，于2020年1月10日前往安陽。1月27日和31日的胸部CT圖像未顯示明顯異常。她的C反應(yīng)蛋白水平和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。RT-PCR測(cè)試結(jié)果在1月28日為陽性。
患者2至6患上了COVID-19，沒有患者去過武漢或與其他去過武漢的人接觸（患者1除外）。患者2至5在1月23日至1月26日之間出現(xiàn)發(fā)燒和呼吸道癥狀，并于當(dāng)天入院。所有患者在1天內(nèi)RT-PCR檢測(cè)結(jié)果均顯示COVID-19陽性?；颊?在1月17日發(fā)燒并出現(xiàn)喉嚨痛，并去當(dāng)?shù)卦\所進(jìn)行治療，在這之前該診所無新冠肺炎患者。她的癥狀在接下來的幾天中有所改善，但在1月24日入院并于1月26日確認(rèn)患有COVID-19時(shí)病情加重。兩名患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的肺炎。其他患者感染程度為中度。所有有癥狀的患者在胸部CT上均出現(xiàn)多灶性磨玻璃混濁，其中1例也有亞段的實(shí)變和纖維化區(qū)域。所有有癥狀患者的C反應(yīng)蛋白水平升高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。
總而言之，在中國(guó)安陽，由5名COVID-19肺炎患者組成的家族集群在癥狀發(fā)作之前與從武漢市遷出的無癥狀家庭成員進(jìn)行了接觸?；颊?的潛伏期為19天。如果該報(bào)告中假定無癥狀攜帶者傳播能被復(fù)制，則預(yù)防COVID-19感染將具有挑戰(zhàn)性。無癥狀攜帶者獲得并傳播新型冠狀病毒的機(jī)制，需要進(jìn)一步研究[2]。
中華傳染病雜志發(fā)表了“洛匹那韋利托那韋（克立芝）和阿比多爾用于治療新型冠狀病毒肺炎的有效性研究”的文章。該文章回顧性分析了2020年1月20日至2月6日上海市公共衛(wèi)生臨床中心收治的確診為新型冠狀病毒肺炎134例患者的臨床資料。134例患者均接受重組人干擾素α2b噴霧治療以及對(duì)癥支持治療，其中52例患者口服抗病毒藥物洛匹那韋利托那韋，34例患者口服抗病毒藥物阿比多爾，48例患者不服用任何抗病毒藥物。比較3組患者治療中位時(shí)間為7d時(shí)的治療效果，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)。得出的結(jié)論為：洛匹那韋利托那韋組和阿比多爾組在改善臨床癥狀（如體溫恢復(fù)正常）和加快病毒清除方面均未優(yōu)于對(duì)照組，而洛匹那韋利托那韋組的不良反應(yīng)發(fā)生率卻有高于對(duì)照組的趨勢(shì)，這可能與使用的藥物劑量或療程有關(guān)。由于目前對(duì)于上述兩種藥物的使用劑量和療程尚無相關(guān)數(shù)據(jù)，本研究初步采用了5d的標(biāo)準(zhǔn)劑量治療方案，更長(zhǎng)療程或更大劑量方案的有效性仍需進(jìn)一步探索。當(dāng)然，也可能是上述兩種藥物對(duì)新型冠狀病毒的抑制效果確實(shí)不佳[3]。
3. 2019-nCoV治療藥物研究進(jìn)展
■中國(guó)科學(xué)院科技論文預(yù)發(fā)布平臺(tái)ChinaXiv發(fā)表了題為“一種新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)藥物與天然產(chǎn)物快速發(fā)現(xiàn)的計(jì)算藥理學(xué)方法”的研究論文：新發(fā)傳染病暴發(fā)流行期間，亟需提出候選藥物功效與機(jī)制的科學(xué)假說。疫苗或新藥研發(fā)均需要一定時(shí)間，因而藥物重定位（老藥新用）策略有其獨(dú)特價(jià)值。但是新發(fā)疾病其病原體、宿主反應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)不充分，制約了候選藥物假設(shè)的提出。此階段常根據(jù)病人臨床特征進(jìn)行廣譜抗病毒藥物的嘗試。
本文借鑒人工智能領(lǐng)域常見的啟發(fā)式搜索思路，提出一種新方法(aCODE)，基于前期有一定療效提示的廣譜抗病毒藥，獲得其宿主靶蛋白集合，在全基因組尺度上搜索與之相關(guān)性最高的基因模塊組合，進(jìn)而對(duì)候選化合物（如已批準(zhǔn)上市藥物、天然產(chǎn)物）進(jìn)行模式匹配與統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)排序。本方法可根據(jù)臨床實(shí)踐的進(jìn)展更新輸入藥物，迭代輸出更精準(zhǔn)結(jié)果，輸出的天然產(chǎn)物或中藥、藥食同源成分結(jié)合其它信息后可實(shí)施快速測(cè)試，形成敏捷研發(fā)測(cè)試閉環(huán)。本方法的第二版更新及其與文獻(xiàn)證據(jù)的比對(duì)分析請(qǐng)參考：http://chinaxiv.org/abs/202002.00024 [4]。
參考文獻(xiàn)：
[1] Prevent and predict. Nature Ecology & Evolution 2020.
[2] Bai Y, Yao L, Wei T, et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19.JAMA
[3] 陳軍, 凌云, 席秀紅, 等. 洛匹那韋利托那韋和阿比多爾用于治療新型冠狀病毒肺炎的有效性研究 [J]. 中華傳染病雜志,2020,38( 00 )
[4] 全源,梁峰吉,熊江輝.(2020).一種新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)藥物與天然產(chǎn)物快速發(fā)現(xiàn)的計(jì)算藥理學(xué)方法.ChinaXiv:202002.00009.
供稿 | 坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心、科研部
編輯 | 鮑 啦
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